为分享肝脏疾病诊疗经验，帮助临床医生了解肝脏疾病领域相关成果和研究思路，提高临床医生的科研意识、科研能力与诊疗水平，肝胆相照平台与宁波市第一医院杨乃彬医生团队联合推出精品栏目--“顶刊之声”。
“顶刊之声”第五期，杨乃彬医生团队对国际著名肝脏病学专家Zobair M. Younossi教授近日在Aliment Pharmacol Ther杂志(胃肠肝病领域顶刊；JCR及中科院双一区杂志，2022 IF=9.524)上发表的一篇研究进行解读，阐明体力活动对NAFLD患者全因死亡率的影响。
论文摘要
背景和目的：在NAFLD的成年人中，休闲时间进行高强度体力活动(LTPA)对于死亡率的益处尚不清楚。本文主要研究LTPA与NAFLD成人全因死亡率降低之间的关系。
方法：作者使用NHANES1999-2006成人(定义为≥40岁)体育活动(PA)数据，随访至2015年12月31日。使用美国脂肪肝指数(Fatty Liver Index, FLI)确定NAFLD。根据2018年美国人PA指南，计算中度和重度LTPA。
结果：纳入最终研究的5211名成年人中，NAFLD患病率为32.7%(46.2%为男性;75.8%为白人;平均年龄53.2岁)。与无NAFLD的成年人相比，有NAFLD的成年人超过推荐最小PA(≥150分钟/周)的比例更少(55.5% vs 64.8%)或超过高强度PA(≥300分钟/周)的比例也更少(39.2% vs 48.5%)。在12.3年的中位随访时间中，有355例NAFLD成人死亡和510例非NAFLD成人死亡。在调整代谢性疾病影响的统计模型中，与未报告任何LTPA的NAFLD成人相比，总PA超过50%为高强度运动的NAFLD成人的全因死亡风险降低56%(HR:0.44, 95%CI: 0.25-0.76)、癌症相关的死亡风险(HR: 0.21, 0.06-0.66)降低79%，但心脏相关死亡率没有降低(P>0.05)。即使在达到推荐的最小PA的NAFLD成人中、报告有任何LTPA的NAFLD成人中、有代谢异常的NAFLD成人中和在敏感性分析中，这种关联仍然显著。
结论：参加高强度活动对患有NAFLD的成年人是有益的，尤其是存在代谢异常的患者。
正文
1 引言
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病之一，影响着全球约30%人口。NAFLD与代谢综合征及高血压、2型(T2DM)、血脂异常(DL)和肥胖的相关成分密切相关。部分NAFLD患者疾病进展可导致肝硬化、肝细胞癌、肝移植和死亡。事实上，进展型NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)正在迅速成为美国肝移植的主要指征。NAFLD通常无症状，导致发现时常常已进展至肝病晚期。鉴于NAFLD与代谢性疾病密切相关/共存，NAFLD患者患心血管疾病(CVD)的风险也很高，目前心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因之一。
饮食和锻炼仍然是NAFLD患者最有效的治疗方法。通过改变生活方式减轻体重5%，NAFLD患者可能经历潜在肝脂肪变性的逆转，而减轻体重10%可能会导致肝纤维化的逆转。体育活动(PA)和定期锻炼可以逆转NAFLD患者中的肝内甘油三酯的积累。有规律的体育锻炼还与降低NAFLD相关不良结果(包括心血管疾病、癌症、呼吸系统、代谢和全因死亡率)独立相关。体育活动的这些益处的确切机制尚不完全清楚，正在逐步阐明。例如，最近证据表明较高强度的PA可能限制PNPLA3 rs738409的表达，而PNPLA3 rs738409是进展性NAFLD最公认的遗传风险因素。越来越多的证据也表明，PA可以影响死亡率。最近一项研究表明，PA降低成人NAFLD的全因死亡率和特异性疾病相关的死亡率。然而，重要的是，PA是一个多维度的结构，由多个标准组成，包括频率、强度、持续时间和总量。因此，重要的是要考虑PA的各种成分及其在成人NAFLD中的独特益处。PA的强度已被证明能促进许多健康益处，高强度运动比只参加中度PA的益处更多。这些益处包括改善血脂、心血管疾病风险因素、心血管疾病死亡率、改善心理健康和全因死亡率。
然而，高强度的PA对NAFLD成年人的具体影响尚未被详细地研究，也没有专家或学会针对活动强度进行具体的推荐。因此，本研究中作者使用美国全国代表性的人口样本，调查NAFLD成人中高强度运动的比例与全因死亡率之间的关系。
2 研究设计及方法
2.1 数据来源和人口
作者使用美国国家健康和营养调查(NHANES)1999-2000、2001-2002、2003-2004和2005-2006的公开数据。NHANES被用于监测美国人口中非机构个人的健康和营养状况。通过访谈、标准化体检和实验室检测收集人口统计学数据、饮食数据和医疗数据等。
通过将NHANES数据与国家死亡指数(NDI)联系起来确定NHANES参与者的死亡率状况。利用公共档案中的113类基本死亡原因，作者将心血管疾病死亡定义为主要心血管疾病或脑血管疾病(《国际疾病分类》第10版[ICD-10])，将癌症特异性死亡定义为恶性肿瘤死亡(C00-C97)。没有任何死亡记录的参与者被认定为：在随访期间仍存活。死亡时间从基线(定义为受试者参加NHANES调查的时间)到死亡日期或2015年12月31日。
2.2 体育活动的定义和分类
在NHANES数据库中，使用日常活动、休闲时间活动和久坐活动相关的自我报告问卷表来提取PA数据。所有的活动都被分为三个方面：交通时间体育活动(TTPA)、家庭时间体育活动(HTPA)和休闲时间体育活动(LTPA)。
在面对面的采访中，参与者被要求确定在过去30天内中度(至少10分钟的活动，只导致轻微出汗或轻微/中等程度的呼吸或心率加快，例如快走、骑自行车、高尔夫和舞蹈)和高强度(至少10分钟的活动，导致大量出汗，或呼吸或心率大幅加快，例如跑步、游泳、有氧课程或快速自行车)的LTPA强度。
根据NHANES使用指南建议，1分钟的交通活动代谢当量(MET)评分为4.0，1分钟的家务和庭院工作代谢当量(MET)为4.5，中等强度的工作相关和休闲时间活动代谢当量(MET)为4.0，高强度的工作相关和休闲时间活动代谢当量为(MET)8.0，因此作者将HTPA和TTPA的时间作为中等强度的活动。然后根据2018年《美国人身体活动指南》，高强度活动的MET值是适度活动的两倍，在高强度活动中花费的分钟数需要乘以2才能得到在PA中花费的总分钟数。因此，花在PA上的总时间是用参加包括HTPA、TTPA和LTPA在内的中等强度活动的分钟数加上花在所有三个领域的高强度活动的两倍来计算的。总LTPA的计算方法类似，但只包括LTPA，不包括HTPA或TTPA。
作者还确定了参与者是否符合PA指南，即最低活动量推荐(每周≥150分钟)。此外，如果总PA≥300分钟，参与者被认为是高度活跃的。为了获得实质性的健康益处，美国疾病控制与预防中心(CDC)和美国运动医学学院(ACSM)建议每周锻炼≥300分钟。在报告LTPA的患者中，作者将高强度LTPA的比例分为0%(无高强度活动)、高强度活动中总PA的1%-49%和高强度活动中总PA的≥50%。
2.3 NFFLD和进展期肝纤维化的定义
NAFLD的定义采用美国多种族人群改良的脂肪肝指数(US FLI)。美国FLI是一种生化模型，根据年龄、种族、腰围、γ-谷氨酰转移酶(GGT)活性、空腹胰岛素和空腹血糖来预测脂肪肝的存在。该模型此前已被验证，受试者工作特征曲线下的面积(AUC)为0.80(95%CI:0.77-0.83)，用于检测FLI≥30的NAFLD。在本研究中，如果受试者的US FLI评分≥30，且无任何其他慢性肝病原因，且无过量饮酒(男性≤14杯/周，女性≤7杯/周)，则认为受试者患有NAFLD。作者也使用肝脂肪变性指数(HSI)≥36.35定义NAFLD。在NAFLD成人患者中, FIB-4评分≥2.67被定义为晚期纤维化。
2.4 其他变量的定义方法
从自我报告信息中收集一般人口统计学特征，包括年龄、性别、种族/族裔(白人、黑人、西班牙裔或其他种族)、低收入水平(贫困收入比[PIR]<1.3)和学历。体重状况由体重指数(BMI)定义，分为正常(BMI:18.5-25kg/m2)；超重(25-29.9kg/m2)或肥胖(≥30kg/m2)。2型糖尿病(T2DM)的定义为(1)空腹血糖水平≥126mg/dl或(2)自述糖尿病病史(3)口服降糖药或使用胰岛素或(4)HbA1c≥6.5%。高血压(HTN)的定义是收缩压测量值≥130mmHg或舒张压测量值≥80mmHg(三次测量值的平均值)或有高血压史。DL的定义是血清胆固醇水平≥200mg/dL或低密度脂蛋白(LDL)水平≥130mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平男性≤40mg/dL、女性≤50mg/dL或有DL史。胰岛素抵抗：定义为 HOMA-IR>345。最后，代谢综合征(MS)由国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗小组III(ATP III)定义。
2.5 统计方法
采用SAS软件9.4进行所有数据分析。P<0.05被认为具有显著性的统计学差异。根据NHANES分析和报告指南选择抽样权重和调整系数。分别变量采用RaoScott卡方检验、连续变量采用Wald检验。通过将(0%=1,1-49%=2和≥50=3)作为逻辑回归模型的连续变量，对人口统计学、临床指标、高强度运动比例之间的进行趋势性检验。
Cox比例混杂模型用于估计全PA中有NAFLD和无NAFLD的成年人中有活力LTPA的总PA的比例相关的全因死亡率风险的危害比(HRs)和95% CI。所有模型均根据基线年龄、性别、种族、教育程度、收入、婚姻状况、吸烟状况、家庭时间体力活动(HTPA)和TTPA以及代谢成分(HTN、DL、T2DM和肥胖)进行调整。通过检验时间相关的协变量来检验Cox模型的比例风险假设。使用重复Cox模型按照性别、种族/民族和代谢异常进行分层。
3 研究结果
3.1 人口统计学特征
在NHANES 4个周期的9661名40岁以上参与者中，4450人被排除在外，最终研究队列为5211名参与者。1706例(32.7%)基线时有NAFLD。研究人群的临床人口学特征见表1。
有NAFLD的成年人比没有NAFLD的成年人达到每周150分钟的最小PA(总PA，55.5% vs 64.8%；总LTPA，34.43% vs 47.82%)的可能性更低、每周300分钟的高水平活动(总PA，39.2% vs 48.5%；总LTPA，21.9% vs 33.1%，P<0.0001)的可能性更低，强烈LTPA(45分钟vs每周112分钟)的可能性更低。
3.2 有NAFLD的成人按高强度活动时间的比例划分的人口统计学和临床特征
在NAFLD成年患者中，超过一半(61.3%)的LTPA患者没有花任何时间进行高强度LTPA，19.3%的患者高强度LTPA占总PA的比例为>0%但小于50%，19.3%的患者的高强度LTPA占总PA的比例为≥50%(表2)。年龄在40-54岁、男性、有大学学历、收入不低的NAFLD成年患者更有可能进行≥50%的高强度LTPA(趋势性检验P<0.01)。与非NAFLD成人不同，NAFLD成人中有肥胖、高血压、DL、糖尿病和代谢综合征(趋势性检验P>0.05)。
在NAFLD成年患者中，与总PA≥50%为重度LTPA的患者相比，报告>0%但<50%为重度LTPA的患者更有可能是男性(81.2% vs 67.4%，P=0.012)、HTPA较多(每周282分钟vs每周97分钟)、TTPA较多(每周51分钟vs每周24分钟)并有较高的晚期纤维化(2.9% vs 1.0%，P=0.172)，但不太可能是非西班牙裔黑人(2.7% vs 7.3%，P=0.019)(见表2)。
3.3 体育活动水平和全因死亡率的多变量风险比
中位随访时间为12.3年(四分位数:10.3-14.5年)，在1706名NAFLD成人中记录了355例全因死亡(21%)，而在无NAFLD成人中发现510例全因死亡(15%)。根据PA指南，在年龄-性别-种族校正模型中，满足总PA最小推荐值(每周≥150分钟)的NAFLD成人全因死亡率比不满足总PA最小推荐值的NAFLD成人低42% (HR=0.58, 95%CI, 0.44-0.77)。在多变量模型中加入社会特征和代谢成分降低了HR，但在NAFLD成人中仍有显著性(HR=0.71, 0.51-0.99, P=0.001)，而在非NAFLD成人中无显著性(HR=0.73, 0.51-1.03, P=0.069)。
在代谢共病校正模型中，与总PA为0分钟的NAFLD成人相比，满足每周≥300分钟的高强度总PA推荐的NAFLD成人未发现对全因死亡率的显著保护作用(HR=0.69, 0.42-1.13, P=0.140)，而在无NAFLD成人中保护作用仍然显著(HR=0.58, 0.40-0.85, P=0.006)(表3)。
当作者通过高强度活动时间比例来检查结果时，在NAFLD成人中，与代谢共病调整模型中未报告任何LTPA的成人相比，报告其总PA≥50%为高强度活动的成人全因死亡风险降低56%(HR=0.44, 0.25-0.76, P=0.0038)。在没有NAFLD的成年人中观察到类似的模式(表3)。
3.4 在参与LTPA的成年人中，按高强度活动时间的比例计算全因死亡率的多变量风险比
与没有报告任何有力的LTPA的成年人相比，调整经济社会因素、HTPA和TTPA数量后，在有任何LTPA成年NAFLD患者中严格的LTPA≥50%总PA的成年人全因死亡率的风险减少50%(HR=0.50, 0.30-0.83, P=0.009) (表4)。亚组分析显示高强度活动占总PA的比例和全因死亡率之间的关联在男性、白人、西班牙裔、年龄≥65岁的成年人和有代谢成分的成年人中更明显(表4)。
此外，在总PA达到最低建议值的NAFLD成人中，与未报告任何高强度LTPA的成人相比，总PA≥50%为高强度LTPA的成人全因死亡风险降低62%(HR=0.38, 0.15-0.95, P=0.0391)(表5)。
为了更好地理解NAFLD对作者研究队列中所有成年人全原因和原因特异性死亡率的影响，作者进行了cox模型和竞争风险分析。研究发现，成人NAFLD的癌症特异性死亡风险增加(HR:1.56, 1.02-2.40, P=0.407)，但并不是所有的原因或心脏特异性死亡(P=0.61和P=0.39)。
鉴于NAFLD与癌症特异性死亡率相关，作者调查了患有和不患有NAFLD的成年人中PA与癌症特异性死亡率的关系。在NAFLD的成年人中，与代谢共病调整模型中未报告任何LTPA的成年人相比，报告通过高强度运动获得的总PA≥50%的成年人癌症特异性死亡风险降低79% (HR=0.21, 0.06-0.66, P=0.0091)。在基于总LTPA的敏感性分析中，作者的发现仍然是稳定存在的。这种相关性在无NAFLD的成年人中不显著。
3.5 生存分析
在NAFLD成人患者中，根据总PA分类(0分钟/周59.5%，1-149分钟/周57.3%，150-299分钟/周79.8%，≥300分钟/周69.0%)进行16年(中位随访12.3年)Kaplan-Meier生存分析(图1)。对于总PA为高强度LTPA的比例分类，无LTPA的Kaplan-Meier生存概率估计为60.7%，0%高强度LTPA的Kaplan-Meier生存概率估计为66.0%。>0%至<50%强LTPA的Kaplan-Meier生存概率为65.0%，≥50%强LTPA的Kaplan-Meier生存概率为81.4%(图2)。
4 讨论
尽管PA的益处已被证实，但总PA、休闲时间PA和高强度活动时间与NAFLD患者长期预后之间的关系尚未得到充分研究。在此背景下，作者的数据显示55%的成人NAFLD患者达到了PA的最低要求，这一发现与CDC最近关于普通成人人群中PA的报告一致。然而，只有23%的成年NAFLD患者参加任何高强度的活动。第二，每周锻炼至少150分钟但不超过299分钟的PA降低了死亡风险，但对于每周锻炼≥300分钟的患者，这种降低在完全调整的模型中并不明显，这表明当存在多种其他共病时，运动对死亡率可能有天花板效应。此外，这一发现可能表明，在NAFLD患者中，2分钟的适度活动可能并不等同于1分钟的高强度活动，因为在PA中花费更长的时间并没有产生死亡率的好处。另一方面，当无NAFLD的成年人每周PA≥300分钟时，他们实现了死亡率的降低。
作者还确定，高强度运动比中度PA能更好地降低死亡率。在此背景下，作者的数据显示与不花任何闲暇时间进行运动的NAFLD成年人相比，将至少50%的总PA用于高强度运动的NAFLD成年人死亡率降低56%，即使在调整代谢异常后也是如此。与未报告任何强烈LTPA的NAFLD成人相比，当NAFLD成人达到最小推荐的总PA(>150分钟)并报告其总PA≥50%为强烈LTPA时，死亡率降低增加到62%。此外，在患有肥胖、糖尿病、高血压和/或代谢综合征的成年NAFLD患者中，参加高强度运动在降低死亡风险方面的益处甚至更为显著。这些发现验证了先前非NAFLD以外的数据，并强调了积极的PA对提高生存期的健康益处。此外，作者的敏感性分析证实，在高强度运动中，至少有50%的PA时间是高强度运动，具有保护作用。虽然，作者无法确定确切的运动剂量，但作者已经提供了证据，证明在PA不超过299分钟的情况下，达到最小的总PA量(至少150分钟的PA)是很重要的，并且在这个范围内，在高强度水平下需要至少50个PA来达到降低死亡率的目的。事实上，似乎独立于适度活动的数量，花时间参加高强度活动可能会带来最大的益处。
通过竞争性风险分析，作者还评估了高强度运动对心脏和癌症特异性死亡率的影响，发现在NAFLD成人患者中高强度运动仅对癌症特异性死亡率有保护作用，而对心脏特异性死亡率没有保护作用。这些发现可能可以用PA对心脏病患者的影响来解释。尽管PA与心脏死亡率的降低有关，但只有在其他CVD危险因素(糖尿病、高血压、DL)得到很好的控制时，PA才可能对CVD死亡率有保护作用。事实上，在作者的模型中，糖尿病是唯一与心脏特异性死亡率相关的风险因素。这表明糖尿病对心血管疾病死亡率的影响很大，以至于它可能会冲淡运动的影响。此外，重要的是要认识到，尽管高强度运动的潜在好处，心血管疾病患者在心脏康复计划中的参与率仍然很低。在这种情况下，对于NAFLD患者，仔细管理心脏代谢的危险因素，并为已确诊的CVD患者制定心脏康复方案可能会提高生存率。
另一方面，在NAFLD的成年人中，参加至少50%的PA或休闲时间的高强度运动与癌症特异性死亡风险降低70%-80%相关，这一效果在没有NAFLD的成年人中没有被注意到。在这种情况下，高强度运动不仅可以解决肥胖(NAFLD和癌症的主要风险因素)，还可导致胰岛素和胰岛素样生长因子的减少。由于胰岛素和胰岛素样生长因子都与癌症发展有关，因此降低它们的水平可能会降低NAFLD队列中癌症特异性死亡率的风险。
尽管作者的研究表明PA对降低死亡风险有积极作用，但只有在一定的时间和一定的强度下进行才可以，缺乏时间和疲劳可能是NAFLD患者PA的主要障碍。因此，由于在实现长期健康效益方面，高强度运动比适度运动更节省时间，因此促进高强度运动可能对NAFLD成人，特别是那些有代谢异常的人有成效。因此，需要特别注意为成人NAFLD患者制定运动计划。首先，这一建议是基于作者的研究发现，41%的成年NAFLD患者报告没有闲暇时间活动，几乎一半的成年NAFLD患者没有达到CDC建议的每周至少150分钟的锻炼。因此，需要对任何锻炼方案进行重大的个性化和修改。其次，患有NAFLD的成年人可能会表现为疲劳状态，妨碍他们从事高强度活动的能力。然而，鼓励人们开始一项运动计划是必要的，因为最近的证据表明运动疗法可以改善临床疲劳的影响，因此朝着可行的PA时间表努力不仅可以降低死亡率，还可以改善他们的疲劳感。第三，肌肉减少症也可能出现在NAFLD患者中，这可能阻碍一个人的身体活动能力。在这种情况下，在制定锻炼计划时应该考虑到对肌肉减少症的评估。
因此，作者认为在制定运动处方时，应反映患者目前的诊断和功能状况，最终目标是能够参与至少50%的活动时间，进行高强度活动可能是实现这一目标的一种方法。
5 结论
患有NAFLD的成年人全因死亡、心血管和癌症相关死亡的风险增加。由于生活方式的改变加上饮食和锻炼仍然是NAFLD治疗的基石，人们已经作出了广泛的努力来确定最佳的治疗方案。在这种情况下，就运动强度和持续时间而言，最有益的运动水平是制定运动处方时的重要信息。作者的数据显示，参加一些高强度的活动与NAFLD死亡率的降低有关。在符合PA指南的成年人中，高强度运动的好处甚至更大。为了确定有效的运动方案，还需要进一步的研究，同时也要解决共病、疲劳水平和肌少症的存在，以便建立有效的运动干预。
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